Introducción: El dolor crónico con componente neuropático afecta a 8% de la población general y es considerado un síntoma de neurodegeneración, por lo que se sugiere el papel de la neuroprotección como una estrategia racional para su prevención y tratamiento. Esta se dirige al control de la excitotoxicidad, disfunción mitocondrial, regulación de los factores neurotróficos y cambios en las fibras no dañadas. Objetivo: El propósito del siguiente trabajo es discutir esta temática sobre la base de algunas publicaciones recientes en este campo y mostrar evidencias en modelos experimentales de la potencialidad antihiperalgésica y neuroprotectora de la mangiferina, glucosilxantona proveniente de fuentes naturales. Desarrollo: La activación neuroinmune y el estrés nitroxidativo proponen nuevas dianas para su intervención por su repercusión sobre la disfunción del sistema glutamatérgico espinal que genera apoptosis excitotóxica de interneuronas GABAérgicas y conduce a la desinhibición del cuerno dorsal espinal. Se reconoce la importancia de la señalización del Ca²⁺ en los procesos celulares de la sensibilización central, no solo como consecuencia de la actividad sináptica a través de canales y receptores ionotrópicos, sino también en el núcleo y la mitocondria. Asimismo la necesidad de incrementar la inhibición GABAérgica en estados de hiperexcitabilidad. Recientemente, el efecto antihiperalgésico genuino del diazepam dependiente de los subtipos de receptores α₂ y α₃GABA_A en ausencia de sedación, ha sido reportado. Conclusiones: El conocimiento de la biología neuronal para el uso de agentes neuroprotectores y su relación con los mecanismos del dolor ofrece nuevas oportunidades para su intervención terapéutica.